A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma. - Université Sorbonne Paris Nord Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Année : 2011

A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma.

Corine Bertolotto-Ballotti (1) , Fabienne Lesueur (2) , Sandy Giuliano , Thomas Strub , Mahaut de Lichy , Karine Bille (1) , Philippe Dessen (3) , Benoit d'Hayer , Hamida Mohamdi , Audrey Remenieras (4) , Eve Maubec (5) , Arnaud de La Fouchardière , Vincent Molinié (6) , Pierre Vabres (7, 8) , Stéphane Dalle (9) , Nicolas Poulalhon (10) , Tanguy Martin-Denavit , Luc Thomas (11) , Pascale Andry-Benzaquen , Nicolas Dupin (12) , Françoise Boitier , Annick Rossi (13) , Jean-Luc Perrot , Bruno Labeille , Caroline Robert (14) , Bernard Escudier (15) , Olivier Caron (16) , Laurence Brugières (17) , Simon Saule , Betty Gardie (18) , Sophie Gad (18) , Stéphane Richard (19) , Jérôme Couturier (20) , Bin Tean Teh (21) , Paola Ghiorzo , Lorenza Pastorino , Susana Puig , Celia Badenas , Hakan Olsson (22, 23) , Christian Ingvar (24) , Etienne Rouleau (25) , Rosette Lidereau (26, 27) , Philippe Bahadoran , Philippe Vielh (28) , Eve Corda (29) , Hélène Blanché , Diana Zelenika (30) , Pilar Galan (31) , Non Renseigné , François Aubin (32) , Bertrand Bachollet , Céline Becuwe , Pascaline Berthet (33) , Yves Jean Bignon , Valérie Bonadona (34) , Jean-Louis Bonafe , Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron , Fréderic Cambazard (35) , Jacqueline Chevrant-Breton , Isabelle Coupier (36) , Sophie Dalac , Liliane Demange (37) , Michel d'Incan (38) , Catherine Dugast (39) , Laurence Faivre (40) , Lynda Vincent-Fétita , Marion Gauthier-Villars (41) , Brigitte Gilbert (42) , Florent Grange , Jean-Jacques Grob (43) , Philippe Humbert (5) , Nicolas Janin (44) , Pascal Joly (45) , Delphine Kerob (46) , Christine Lasset (47) , Dominique Leroux (48) , Julien Levang , Jean-Marc Limacher , Cristina Livideanu , Michel Longy (49) , Alain Lortholary , Dominique Stoppa-Lyonnet (41, 50) , Sandrine Mansard , Ludovic Mansuy (51) , Karine Marrou , Christine Matéus , Christine Maugard (52) , Nicolas Meyer (53) , Catherine Nogues (26) , Pierre Souteyrand , Laurence Venat-Bouvet (54) , Hélène Zattara (55) , Valérie Chaudru , Gilbert M Lenoir , Mark Lathrop (29, 56, 57) , Irwin Davidson (58) , Marie-Françoise Avril (59) , Florence Demenais (29, 60, 61) , Robert Ballotti , Brigitte Bressac-de Paillerets (62)
1 Biologie et pathologies des cellules mélanocytaires : de la pigmentation cutanée aux mélanomes
2 Section Génétique - Groupe Prédispositions génétiques au cancer
3 U848 - Apoptose, cancer et immunité
4 Onco-génétique
5 Département de dermatologie
6 Service d'anatomie pathologique
7 Le2i - Laboratoire Electronique, Informatique et Image [UMR6306]
8 CHU Dijon
9 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
10 Bases Moleculaires de l'Homeostasie Cutanee : Inflammation, Reparation et Cancer
11 Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Sud, Hospices Civils, Lyon
12 Hôpital Cochin [AP-HP]
13 Service de génétique [Rouen]
14 Service de dermatologie
15 Département de médecine oncologique [Gustave Roussy]
16 Consultation de génétique
17 Département de Pédiatrie
18 U753 - Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines
19 Génétique Oncologique EPHE, Faculté de Médecine Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre
20 Service de Pathologie
21 Van Andel Research Institute, Grand Rapids, Michigan
22 Department of Oncology, Clinical Sciences
23 Department of Cancer Epidemiology, Clinical Sciences
24 Department of Surgery
25 CRLCC René Huguenin - CRLCC René Huguenin
26 Hôpital René Huguenin [Saint-Cloud]
27 Genetique Moleculaire des Cancers d'Origine Epitheliale
28 Pathologie morphologique
29 CEPH - Centre d'Etude du Polymorphisme Humain
30 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
31 UREN - Unité de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle
32 CEF2P / CARCINO - Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (UR 3181)
33 UNICANCER/CRLC - Centre Régional de Lutte contre le Cancer François Baclesse [Caen]
34 Unité de génétique Epidémiologique
35 Service de dermatologie
36 Département pneumologie et addictologie [Montpellier]
37 Polyclinique de Courlancy
38 Service de Dermatologie
39 CRLCC - CRLCC Eugène Marquis
40 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
41 Service de Génétique Oncologique
42 Service de Genetique medicale
43 Service de dermatologie
44 Département de Génétique, CHU, Liège
45 Physiopathologie et biothérapies des maladies inflammatoires et autoimmunes
46 Department of Dermatology
47 Centre Léon Bérard [Lyon]
48 Service d'onco-hématologie et génétique
49 VINCO - Validation et identification de nouvelles cibles en oncologie
50 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
51 Service d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
52 Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpital Universitaire de Strasbourg, Strasbourg
53 Laboratoire de biostatistique
54 Service d'Oncologie médicale [CHU Limoges]
55 Département de Génétique
56 CNG - Centre National de Génotypage
57 IG - Institut de Génomique d'Evry
58 Functional Genomics and Cancer
59 Service de Dermatologie [CHU Cochin]
60 U946 - Variabilité Génétique et Maladies Humaines
61 IUH - Institut Universitaire d'Hématologie
62 Hématopoïèse normale et pathologique
Sandy Giuliano
  • Fonction : Auteur
Thomas Strub
Mahaut de Lichy
  • Fonction : Auteur
Philippe Dessen
Benoit d'Hayer
  • Fonction : Auteur
Hamida Mohamdi
  • Fonction : Auteur
Arnaud de La Fouchardière
  • Fonction : Auteur
Stéphane Dalle
Tanguy Martin-Denavit
  • Fonction : Auteur
Pascale Andry-Benzaquen
  • Fonction : Auteur
Françoise Boitier
  • Fonction : Auteur
Jean-Luc Perrot
  • Fonction : Auteur
Bruno Labeille
  • Fonction : Auteur
Caroline Robert
Simon Saule
  • Fonction : Auteur
Sophie Gad
Paola Ghiorzo
  • Fonction : Auteur
Lorenza Pastorino
  • Fonction : Auteur
Susana Puig
Celia Badenas
  • Fonction : Auteur
Etienne Rouleau
Philippe Bahadoran
  • Fonction : Auteur
Hélène Blanché
Non Renseigné
  • Fonction : Auteur
Bertrand Bachollet
  • Fonction : Auteur
Céline Becuwe
  • Fonction : Auteur
Yves Jean Bignon
  • Fonction : Auteur
Jean-Louis Bonafe
  • Fonction : Auteur
Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron
  • Fonction : Auteur
Jacqueline Chevrant-Breton
  • Fonction : Auteur
Sophie Dalac
Lynda Vincent-Fétita
  • Fonction : Auteur
Florent Grange
  • Fonction : Auteur
Jean-Jacques Grob
Julien Levang
  • Fonction : Auteur
Jean-Marc Limacher
  • Fonction : Auteur
Cristina Livideanu
  • Fonction : Auteur
Alain Lortholary
  • Fonction : Auteur
Sandrine Mansard
  • Fonction : Auteur
Karine Marrou
  • Fonction : Auteur
Christine Matéus
  • Fonction : Auteur
Pierre Souteyrand
  • Fonction : Auteur
Valérie Chaudru
Gilbert M Lenoir
  • Fonction : Auteur
Irwin Davidson
Robert Ballotti

Résumé

So far, no common environmental and/or phenotypic factor has been associated with melanoma and renal cell carcinoma (RCC). The known risk factors for melanoma include sun exposure, pigmentation and nevus phenotypes; risk factors associated with RCC include smoking, obesity and hypertension. A recent study of coexisting melanoma and RCC in the same patients supports a genetic predisposition underlying the association between these two cancers. The microphthalmia-associated transcription factor (MITF) has been proposed to act as a melanoma oncogene; it also stimulates the transcription of hypoxia inducible factor (HIF1A), the pathway of which is targeted by kidney cancer susceptibility genes. We therefore proposed that MITF might have a role in conferring a genetic predisposition to co-occurring melanoma and RCC. Here we identify a germline missense substitution in MITF (Mi-E318K) that occurred at a significantly higher frequency in genetically enriched patients affected with melanoma, RCC or both cancers, when compared with controls. Overall, Mi-E318K carriers had a higher than fivefold increased risk of developing melanoma, RCC or both cancers. Codon 318 is located in a small-ubiquitin-like modifier (SUMO) consensus site (ΨKXE) and Mi-E318K severely impaired SUMOylation of MITF. Mi-E318K enhanced MITF protein binding to the HIF1A promoter and increased its transcriptional activity compared to wild-type MITF. Further, we observed a global increase in Mi-E318K-occupied loci. In an RCC cell line, gene expression profiling identified a Mi-E318K signature related to cell growth, proliferation and inflammation. Lastly, the mutant protein enhanced melanocytic and renal cell clonogenicity, migration and invasion, consistent with a gain-of-function role in tumorigenesis. Our data provide insights into the link between SUMOylation, transcription and cancer.

Dates et versions

hal-00719536 , version 1 (20-07-2012)

Identifiants

Citer

Corine Bertolotto-Ballotti, Fabienne Lesueur, Sandy Giuliano, Thomas Strub, Mahaut de Lichy, et al.. A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma.. Nature, 2011, 480 (7375), pp.94-98. ⟨10.1038/nature10539⟩. ⟨hal-00719536⟩
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